H烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、 任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、 任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、 任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代基的C3_8环烷氧基； Y1为用式
表示的基团；该式中，R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选 具有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的Ci_6烷氧基、任选 具有取代基的Cp6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2_7酰基、任选具有取代基的C2_7烷氧 基羰基或用式-CONVdlVd2表示的基团一一该式中、Vdl以及Vd2tt、彼此独立，氢原子或任选具 有取代基的Cp6烷基； W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子； R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯 基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C2_7酰基 或任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基； R5表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取 代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取 代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。
80. -种RET激酶抑制剂，该RET激酶抑制剂含有选自下组中的至少一种化合物、或该 化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物： 5-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基）-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基）酰胺、 N-{2-氯-4-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯基}-N' -(5-甲基-3-异噁唑）脲 以及 4_[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基）氧]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]喹 唑啉。
81. -种以细胞中有无RET突变为指标来预测患者是否对RET激酶抑制物质为高敏感 性的方法；其中， 所述RET激酶抑制物质为用下面的通式（I)表示化合物、或该化合物的药理学可接受 的盐、或者它们的溶剂合物： 通式（I)
通式（I)中， R1为用式-V1-V2-V3表示的基团；该式中，V1表示任选具有取代基的Cp6亚烷基；V2 表示单键、氧原子、硫原子、羰基、亚磺酰基、磺酰基，或者V2表示用式-CONR6_表示的基 团、用式-SO2NR6-表示的基团、用式-NR6SO2-表示的基团、用式-NR6CO-表示的基团或用 式-NR6-表示的基团一一这些式中，R6表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基或任选具有 取代基的C3_8环烷基；V3表不氛原子、任选具有取代基的Ci_6烷基、任选具有取代基的C2_6條 基、任选具有取代基的c2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳 基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基； R2为氰基、任选具有取代基的CH烷氧基、羧基、任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基或 用式-CONVallVa12表示的基团，该式中，Val1表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具 有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有 取代基的C6_1(l芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非 芳香族杂环基；Va12表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、 任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、 任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、 任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代基的C3_8环烷氧基； Y1为用式
表示的基团；该式中，R7和R8彼此独立，表示氢原子、卤素原子、氰基、硝基、氨基、任选 具有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的Ci_6烷氧基、任选 具有取代基的Cp6烷硫基、甲酰基、任选具有取代基的C2_7酰基、任选具有取代基的C2_7烷氧 基羰基或用式-CONVdlVd2表示的基团一一该式中，Vdl和Vd2彼此独立，表示氢原子或任选具 有取代基的Cp6烷基； W1和W2彼此独立，表示任选具有取代基的碳原子或氮原子； R3和R4彼此独立，表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯 基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C2_7酰基 或任选具有取代基的C2_7烷氧基羰基； R5表示氢原子、任选具有取代基的CH烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取 代基的c2_6炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取 代基的5~10员杂芳基、任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基。
82. 权利要求81的方法，其中，R1为任选具有下述取代基的CH烷基，所述取代基为选 自任选具有CV6烷基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、Ci_6烷氧基、氣基、单Ci_6烧氣基和 二Cp6烷氨基中的至少一种。
83. 权利要求81的方法，其中，R1为甲基或下列各式中的任何一个所表示的基团：
该式中，Ra3表示甲基；Ral表示氢原子或羟基；Ra2表示甲氧基、乙氧基、1-吡咯烷基、 1-哌啶基、4-吗啉基、二甲基氨基或二乙基氨基。
84. 权利要求81的方法，其中，R1为甲基或2-甲氧基乙基。
85. 权利要求81的方法，其中，R2为氰基或用式-CONVallVal2表示的基团，该式中，Va11表 示氢原子、任选具有取代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6 炔基、任选具有取代基的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的5~ 10员杂芳基或任选具有取代基的3~10员非芳香族杂环基；Val2表示氢原子、任选具有取 代基的Cp6烷基、任选具有取代基的C2_6烯基、任选具有取代基的C2_6炔基、任选具有取代基 的C3_8环烷基、任选具有取代基的C6_1(|芳基、任选具有取代基的5~10员杂芳基、任选具有 取代基的3~10员非芳香族杂环基、羟基、任选具有取代基的Cp6烷氧基或任选具有取代 基的C3_8环烷氧基。
86. 权利要求81的方法，其中，R2为氰基或用式-CONHVa16表示的基团，该式中，Val6表 示任选具有下述取代基的氢原子、Cp6烷基、C3_8环烷基、CH烷氧基或C3_8环烷氧基，所述取 代基为选自卤素原子、氰基、羟基和Cp6烷氧基中的至少一种。
87. 权利要求81的方法，其中，R2为用式-CONHVal7表示的基团，该式中，Val7表示氢原 子、(^_6烷基或C^烷氧基。
88. 权利要求81的方法，其中R2为用式-CONHVa18表示的基团，该式中，Val8表示氢原 子、甲基或甲氧基。
89. 权利要求81的方法，其中Y1为用式
表示的基团；该式中，R71为氢原子或卤素原子。
90. 权利要求81的方法，其中，R3和R4为氢原子。
91. 权利要求81的方法，其中，R5为任选具有下述取代基的氢原子、CH烷基、C3_8环烷 基或C6_1(l芳基，所述取代基为选自卤素原子和甲磺酰基中的至少一种。
92. 权利要求81的方法，其中，R5为甲基、乙基或环丙基。
93. 权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合 物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物： N- (4- (6-氰基-7- (2-甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-N' - (4-氟苯基） 脲、 N-(2-氯-4-((6-氰基-7-((1-甲基-4-哌啶基）甲氧基）-4-喹啉基）氧）苯 基）-N' -环丙基脲、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -3-(二乙基氨基）-2-羟基丙基）氧）-4-喹啉基）氧）苯 基）-N' - (4-氟苯基）脈、 N- (4- ((6-氰基-7- (((2R) -2-羟基-3- (1-吡咯烷基）丙基）氧）-4-喹啉基）氧）苯 基）-N' - (4-氟苯基）脈、 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7- (2-甲氧基乙氧基）-6-氨甲酰喹啉、N6-环丙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-(2-甲氧基乙基）-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 N6- (2-氟乙基）-4- (3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨 甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 N6-乙基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4_ (3-氟-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7- (2-甲氧基乙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7- (2-羟基乙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯_4_ (环丙基氨基幾基）氨基苯氧基）_7_ ((2S) -2, 3-二羟基丙基）氧_6_氨 甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(甲基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7- (2-乙氧基乙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 4-(4-((环丙基氨基）羰基）氨基苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 N-(2-氟-4-((6-氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧）苯基）-N' -环丙基脲、 N6-(2-羟基乙基）-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(1-丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯-4-(顺-2-氟-环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-甲基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-(2-甲氧基乙氧 基）-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹 啉、 4- (3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7- (2- (4-吗啉代）乙氧基）-6-氨甲酰 喹啉、 4-(3-氯-4-(2-氟乙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-((2R)四氢-2-呋喃基甲基）-4-(3-氯-4-(((甲基氨基）羰基）氨基）苯氧 基）-7_甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氟-4-(乙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4- (3-氯_4_ (((环丙基氨基）幾基）氨基）苯氧基）_7_ ((2R) _2_羟基_3_ (I-P比略烧 基）丙氧基）-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-((2R)-3-二乙基氨 基-2-羟基丙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基_4_ (3-氯_4_ (((乙基氨基）幾基）氨基）苯氧基）_7_ ((2R) _3_二乙基氨 基-2-羟基丙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-((2R)-2-羟 基-3-(1-吡咯烷基）丙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-((2R)-2-羟 基-3-(1-吡咯烷基）丙氧基）-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((甲基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-((1-甲基-4-哌啶 基）甲氧基）-6_氨甲酰喹啉、 N6-甲基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-((1-甲基-4-哌啶 基）甲氧基）-6_氨甲酰喹啉、 N-(4-(6-氰基-7-(2-甲氧基乙氧基）-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-N' -环丙基脲、N-(4-(6-氰基-7-(3-(4-吗啉代）丙氧基）-4-喹啉基）氧苯基）-N' -(3-(甲基磺 酰）苯基）脲、 4-(4-((环丙基氨基）羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氟-4-((2-氟乙基氨基）羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、N6-(2-乙氧基乙基）-4-(3-氯-4-(((甲基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧 基-6-氨甲酰喹啉、 4-(4-(3-乙基脲基）-3-氟-苯氧基）-7-甲氧基喹啉-6-羧酸（2-氰基乙基）酰胺 以及 N-(4-(6-(2-氰基乙基）氨基甲酰基-7-甲氧基-4-喹啉基）氧-2-氟苯基）-N'_环 丙基脈。
94.权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合 物、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们的溶剂合物： 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 4-(3-氯-4-(乙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((环丙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲 酰喹啉、 4- (3-氯-4-(甲基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉 以及 N6-甲氧基-4-(3-氯-4-(((乙基氨基）羰基）氨基）苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰 喹啉。
95. 权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰 基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉、或该化合物的药理学可接受的盐、或者它们 的溶剂合物。
96. 权利要求81的方法，其中，所述RET激酶抑制物质为4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰 基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉的甲磺酸盐。
97. -种以细胞中有无RET突变为指标来预测患者对于RET激酶抑制物质是否为高敏 感性的方法；其中， 所述RET激酶抑制物质为选自下组中的至少一种化合物、或该化合物的药理学可接受 的盐、或者它们的溶剂合物： 5- (5-氟-2-氧代-1，2-二氢吲哚-3-亚基甲基）-2, 4-二甲基-IH-吡咯-3-羧酸 (2-二乙基氨基乙基）酰胺、 N-{2-氯-4-[ (6, 7-二甲氧基-4-喹啉基）氧]苯基}-N' -(5-甲基-3-异噁唑）脲 以及 4_[(4-氟-2-甲基吲哚-5-基）氧]-6-甲氧基-7-[3-(吡咯烷-1-基）丙氧基]喹 唑啉。
98. 权利要求81~97中任一项的方法，其中，RET的突变是由下述原因引起的：在SEQ IDNO:2 或 4 的氨基酸序列中，选自密码子 321、533、609、611、618、620、630、631、634、691、 768、790、791、804、806、844、883、891和918的氨基酸中的至少一个氨基酸被取代成其它氨 基酸。
99. 权利要求81~97中任一项的方法，其中，RET的突变是由下述原因引起的：RET基 因与选自財基因、1?1(1基因41^1基因、1^65基因、111'正基因、1^67基因40(5基因、起动 蛋白基因、PCM-I基因和RFP基因中的至少一种基因之间发生重排。
100. 权利要求81~97中任一项的方法，其中，所述患者为选自多发性内分泌肿瘤症 IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺癌、甲状腺乳头癌、散发 性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少 一种疾病的患者。
101. 权利要求81~100中任一项的方法，其中，预测方法包括下述步骤： 测定细胞中有无RET突变的步骤； 当该细胞中表达突变型RET时，预测患者对于RET激酶抑制物质是高敏感性的步骤。
102. 权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过双脱氧核苷酸链终止 法进行。
103. 权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过RT-PCR进行。
104. 权利要求101的方法，其中，细胞中有无RET突变的测定通过免疫化学方法进行。
【专利摘要】本发明的课题是提供：对于选自多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病、发挥更有效效果的药物组合物以及治疗方法。4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-氨甲酰喹啉及其类似化合物对于多发性内分泌肿瘤症IIA型、多发性内分泌肿瘤症IIB型、家族性甲状腺髓样癌、甲状腺癌、甲状腺乳头癌、散发性甲状腺髓样癌、希尔施普龙病、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生及胃肠道粘膜神经瘤中的至少一种疾病能够发挥更有效的效果。
【IPC分类】A61K31-517, A61P35-00, A61K31-404, A61K31-5377, A61K31-4709, A61K31-47
【公开号】CN104706637
【申请号】CN201510031628
【发明人】松井顺二
【申请人】卫材R&D管理有限公司
【公开日】2015年6月17日
【申请日】2007年5月17日
【公告号】CA2652442A1, CA2652442C, CN101443009A, EP2036557A1, EP2036557A4, US9006256, US20090209580, US20110207756, WO2007136103A1